两种猴基因组分析揭示遗传差异重要性

2011年10月17日，广东华南新药创制中心（SCCIP）、华大基因、中山大学、华南理工大学和昆明动物研究所等国内外科研单位合作完成的食蟹猴及中国恒河猴基因组研究成果在国际权威杂志《自然-生物技术》（Nature Biotechnology）上在线发表。该研究成果属于猴遗传背景工作框架的又一重要阶段性成果，对帮助人们更好地了解灵长类的进化过程和遗传背景差异具有重要意义，同时为新药评价与研究、灵长类动物学、基础医学、群体遗传学和系统地理学等研究提供了重要的参考资料，也为进化医学研究奠定了坚实的科研基础。本项研究得到广东省“重大新药创制专项”的资助。

猴类是人类的近亲，与人类在很多方面具有极为相似的生物学特性，因此是新药创制临床前研究中使用最为关键的非人灵长类模式动物。由于早期使用的印度恒河猴（印度猕猴）已被禁止出口且价格昂贵，所以各研究机构逐步将大量科研需求转向了其他亚种的猴类，尤其是中国食蟹猴和恒河猴。虽然猴类和人具有十分重要的亲缘关系，但是不同猴类物种之间及其与人基因组之间存在的遗传差异会对疾病感染、临床试验和药物研发等科学研究结果产生巨大的影响。因此，本次由中国科学家主导完成的食蟹猴和中国恒河猴基因组分析及比较结果将为生命科学研究结果的准确性和可靠性提供有力保障。

研究人员采用新一代高通量测序技术对两个非人灵长类模式动物——食蟹猴和中国恒河猴的DNA进行了全基因组测序，并结合转录组数据进行了分析。通过与已知的印度恒河猴基因组比较发现，三种（亚种）猴基因组中存在大量的遗传差异，包括上百万的单碱基替换突变（单核苷酸多态性），大量的插入、缺失和明显的染色体重排等。对低差异性的基因组区域检测后，发现了一些在进化过程中可能受到了正向选择的基因。正向选择是自然选择中的一种进化方式，是驱动优势性状增加的作用力,它在人类物种进化过程中发挥着重要的作用。正向选择在基因组中会留下了一些标记（或分子信号）,现在研究人员一般可以通过寻找这些标记来发现可能经过正向选择的基因。

根据三种（亚种）猴基因组的两两之间的差异性分析结果，研究人员推断出食蟹猴和中国恒河猴很可能在历史上发生过杂交，这为进化生物学家研究灵长类动物在早期进化过程中的基因渗透和交流提供了一个很好的模型。他们还发现食蟹猴和恒河猴在与人类疾病相关的基因及药物靶位点上有高度的相似性，但那些在三种猴中存在差异的基因在临床研究中会有不可忽略的结果差异。因此此项工作为今后不同临床实验中对实验模式物种的选择提供了重要的借鉴和参考意义。

本研究立项负责人、华南新药创制中心高级顾问、中山大学药理学教授颜光美指出：“非人灵长类动物实验是药物研发中不可缺少的重要一环。食蟹猴和中国恒河猴目前在药物安全性评价和药物动力学研究中应用日益广泛。广东省具有这方面的显著资源优势。两种猴基因组的分析结果，将有益于药物研发人员解释复杂的药物作用和个体差异性分析。同时也助于提高中国尤其是广东省在新药创制领域的国际合作能力与竞争力。在此项研究基础上，我们应用食蟹猴基因组分析结果进行重要药物新适应症评估的工作也已经紧随展开。”

据参与并主持该项目分析工作的华大基因进化比较基因组中心研究员张国捷博士介绍，食蟹猴和中国恒河猴是生物医学和临床药物检测中应用最广泛的模式生物，长久以来其基因结构特征及不同品系猴子之间的遗传差异一直为研究者所关注。本项工作从比较基因组学角度，对三类不同猴子的基因组进行比较分析，系统的揭示了它们在免疫系统，药物靶位点，和致病基因上的差异，这些结果将为后续在这一重要动物模型的转化医学研究提供重要的基础数据。比如猕猴属对人类逆转录病毒HIV-1具有抗感染能力但是却会受到SIV的侵染，其重要的原因是猕猴属固有免疫系统中对抗逆转录病毒的重要蛋白成分之一Trim5α能够阻断HIV-1的感染，而人的Trim5α却不能阻断HIV-1。此外不同品系猕猴对HIV-1的侵染具有明显的个体差异。这一基因含有许多多态性位点在不同猕猴品系间具有显著的频率差异，可能是个体间对抗HIV-1的能力差异的关键遗传因素。

据报道，华大基因的研究人员根据食蟹猴和中国恒河猴的基因组数据，设计了猴外显子的捕获芯片，并与新一代高通量测序技术相结合，构建了猴外显子测序及分析平台，研究人员可以应用该平台对每个猴基因组的所有外显子进行测序分析。据了解，该芯片为目前世界上唯一的猴外显子高效捕获芯片，可对猴子样本的外显子进行捕获。此外，该平台具有简便、经济、高效、运行周期短等优点，不仅简化了猴基因组的研究流程，还可使研究人员轻松捕获猴外显子，靶向性地捕获所需基因组片段，快速获得完整外显子区域信息，从而加速科研新发现。

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