研究人员用化学合成的小DNA分子构造出目前最复杂的生化电路

由74个不同DNA分子组成的、目前最大的合成生化电路的线路图。此电路计算一个不超过15的整数的平方根、并向下舍入为最接近的整数（即四位二进制数的平方根向下取整）。

从很多方面来说，生命就像一个计算机。一个生物的基因组就是软件， 告诉作为硬件的细胞和分子机器如何运作。不过生命不依赖于电子电路，而是依赖于生化电路——使生物具有活力的反应和通路组成的复杂网络。如今，加州理工（Caltech）的研究人员构造出最复杂的、每一个元件都是设计合成的生化电路，不是用计算机芯片上的电子晶体管，而是用试管里的小DNA分子器件。

策划这种生化电路可以使研究人员探索生物系统处理信息的原理，以及设计具有决策能力的生化通路。这种电路将会赋予生化学家对应用于生物工程、化学工程以及生化工业中的分子反应前所未有的掌控能力。比如说在未来，一个设计合成的生化电路可以被放入临床血液样本中，检测各种分子的在样本中的水平，然后根据这些信息作出病理学的诊断。

“我们试图借用已为电子世界带来巨大成功的理念，例如对运算的抽象、编程语言以及编译器，将它们应用到分子生物的世界中。” 钱璐璐（Lulu Qian）说。她是加州理工生物工程系的博士后，6月3日《科学》杂志相关文章的第一作者。

和加州理工计算机系、计算和神经系统系、生物工程系教授Erik Winfree一起，钱璐璐运用一种新型的DNA分子元件构造出目前最大的人工生化电路。之前在实验室里制造的生化电路普遍具有局限性，因为当电路的规模增大时，它们工作的稳定性和可预测性也随之下降，钱璐璐解释说。带来这种局限性最可能的原因是，不同的电路功能需要用不同结构的分子元件来实现，这样当电路变得越来越大时，其制造和调试的难度也随之增加。然而，在此新的科研成果中，分子元件的结构非常简单且标准化、运作稳定且容易升级，意味着更加大型和复杂的电路也将可以被构造和稳定的工作。

“你可以想象在计算机工业中，大家努力制造越来越好的计算机”，钱璐璐说。“而我们也在做相同的努力。我们要制造越来越好的生化电路来完成更加尖端的任务，让分子设备根据它们的环境而行动”。

为了构造他们的电路，研究人员运用小DNA分子来制造逻辑门——一种对0/1输入信号作出逻辑判断并输出0/1信号作为响应的器件。逻辑门是数字逻辑电路的组成元件，而数字逻辑电路是计算机在正确的时间作出正确的行动的原因。在传统的计算机中，逻辑门是由电子晶体管制成的，然后由导线将它们在硅芯片上连接在一起。然而生化电路是由试管里浮动在盐水中的分子组成的。不同于以电子流入和流出晶体管作为信号，DNA逻辑门接收和发出分子作为信号。这些分子信号从一个特定的逻辑门游行到另一个，就像无形的导线将电路连接在一起。

Winfree和他的同事研究人员们在2006年首次构造出这样一个生化电路。在该研究中，DNA信号分子将几个不同的DNA逻辑门相连，组成被称为多层的电路。但是这一早期的电路只有12个不同的DNA分子，而且从一个单独的逻辑门到一个五层的电路，运算的速度降低了几个数量级。在钱璐璐和Winfree新的设计中，逻辑门变得更加简单和可靠，他们做出的电路比之前至少复杂了五倍。

他们的新型逻辑门由短的DNA单链和DNA半双链组成。在半双链中，单链部分就像是从双螺旋末端延伸出的尾巴。单链作为输入和输出信号与半双链DNA分子相互作用。

“这些分子在溶液中自由浮动，时不时的碰撞在一起”，Winfree解释说。“偶然的，如果两个相遇的DNA分子有着相配的序列，其中一个单链会将自己扣在另一个半双链的尾巴上，像拉链一样拉成一个新的双链部分，同时将之前的半双链解开，释放出一个新的自由单链在溶液中寻找下一个相配的DNA分子”。因为研究人员可以对DNA分子任意编码以设计的序列，他们对这一DNA分子相互作用的过程具有完全的掌控。“你拥有这种可编程的互动”，他说。

钱璐璐和Winfree运用他们的方法制造出若干个电路，其中最大的一个包括74个不同的DNA分子，可以计算一个不超过15的整数（也就是任意四位二进制数）的平方根，给出的答案是小于该平方根的最大整数。研究人员通过监测输出信号分子的浓度读取计算的答案。整个运算过程需要10个小时左右，因此它不可能很快就取代你的笔记本电脑。但是这种电路的目的并不是与电子计算机竞争，而是带给科学家对生化过程的逻辑控制。

钱璐璐说他们的电路有几个新的特性。因为生化反应从来都不是完美的，例如，分子并不总是遵守规则的结合——这就是系统所固有的噪音。这意味着分子信号从来也不会是绝对的0或者1，不会像理想的二进制逻辑所要求的那样。但是这种新的逻辑门可以通过压制和放大信号来处理噪音，比如说，提升一个80%的信号到接近100%，或者抑制一个10%的信号到接近不存在。

所有的逻辑门都具有相同的结构，区别只在于DNA序列的不同。因此，它们可以被标准化，也就是说要制造任意的电路，只需要用到一种相同类型的元件，将它们用不同的方式连接在一起。更重要的是，钱璐璐说，你不需要了解任何关于电路背后的分子机制来设计这样一个电路。如果你想设计一个电路，比如说一个自动诊断某疾病的电路，你只要将设计的抽象逻辑表达式提交给研究人员提供的在线编译器，它会将你的设计翻译成构造该电路所需的DNA元件。将来，外界的制造商会做出这些元件，交给你完整的电路，你就可以直接使用了。

这些电路元件还是可调的。通过调整某些DNA分子的浓度，研究人员可以变换任意一个逻辑门的功能。这些电路也是多功能的，所有元件可以即插即用来重新组装成不同的电路。由于这些逻辑门的分子结构非常简单，它们还支持更加有效的高通量合成方法。

Winfree说，“就像电子计算机的摩尔定律——计算机每年都以指数级的速度在体积上变小、在功能上变的更加强大，以DNA纳米技术为基础的分子系统也在以每三年翻一倍的速度增长”。钱璐璐补充道，“我们这个领域的梦想是，合成生化电路终有一天会达到生命本身的复杂度”。

EurekAlert!